• BioPAX

• BioPAX ¹⁰

• BioPAX ¹⁰

  11

  SBML ¹²

• BioPAX

• BioPAX ¹⁰

• BioPAX ¹⁰

  11

  SBML ¹²

Ключевой проблемой в этой области является отсутствие инструментов, специально предназначенных для разработки контента для карты болезней.Редакторы визуальных путей [13, 17], которые предлагают значительный уровень совместимости с графической нотацией системной биологии (SBGN) [11], часто используются для этой цели, способствуя повторному использованию контента. Другие решения, такие как Cytoscape-based Biological Network Manager (BiNoM) [9] или PathVisio [15], позволяют импортировать, манипулировать и экспортировать форматы SBGN или CellDesigner. Интересным случаем является редактор графиков yED [18], который представил палитру SBGN, позволяющую рисовать графики, которые выглядят как диаграммы SBGN.

Тем не менее, карты болезней часто обновляются и содержат обширные аннотированные хранилища знаний, а упомянутые редакторы имеют ограниченные возможности по поддержке таких ресурсов. Гармонизация стандартов курирования (см. Раздел «Стандарты биодокументации и представления знаний») также затруднена, поскольку каждый из упомянутых инструментов использует собственную кодировку контента, что может привести к неточному переводу при передаче информации между источниками. Важной разработкой, направленной на решение этой проблемы, является веб-редактор диаграмм, закодированных в SBGN: Newt [8].Создатели Newt активно участвуют в DMC, помогая формировать обсуждаемую дорожную карту и извлекая выгоду из нее. Важной вехой на пути к механистическому, ориентированному на моделирование куратору станет обеспечение поддержки языка разметки системной биологии (SBML) [12] (см. Раздел «Использование карт для математического моделирования») во время курирования карт болезней.

Исследование карт через веб-платформы

Мы также обсудили, как исследовать и анализировать содержание карт болезней.В этой области одной из первых платформ для обмена картами болезней в виде диаграмм CellDesigner была Payao [16], а затем iPathways + [4]. Их функциональность была расширена такими инструментами, как платформа молекулярного взаимодействия NEtwoRks VisuAlization (MINERVA) [6] и NaviCell [14], разработанными членами DMC. Они позволяют визуализировать большие диаграммы CellDesigner и SBGN с помощью интерфейса программирования приложений (API) Google Maps для предоставления интерактивных аннотаций к элементам карт и наложения экспериментальных данных поверх этих карт.Другое решение для просмотра больших карт — это различные методы управления сложностью, такие как развернуть-свернуть и скрыть-показать, предлагаемые редактором путей Newt [8]. Однако открытой проблемой является исследование и интеграция результатов моделирования связанных моделей. Примерный ярлык в настоящее время доступен через визуализацию: например, результаты анализа баланса потоков могут быть показаны разной толщиной и цветом соответствующих реакций на карте, как у Эшера [21]. Другой пример, система iVUN (интерактивная визуализация сетей неопределенных биохимических реакций) [22], использует кинетические параметры, закодированные на карте, непосредственно через интерфейс визуализации для запуска моделирования.Наконец, недавно обновленный набор инструментов COnstraint-Based Reconstruction and Analysis (COBRA) [20] представляет встроенную функциональность визуализации для результатов моделирования на основе ограничений и позволяет визуализировать результаты моделирования через платформу MINERVA. В целом, текущие платформы для анализа и визуализации основаны на веб-технологиях, и с увеличением размера карт болезней важно обеспечить масштабируемость дорогостоящих операций, таких как компоновка и моделирование. Увеличение вычислительной мощности на стороне клиента позволяет использовать локальные ресурсы для некоторой работы и использовать веб-сервер для тяжелых вычислений, таких как построение графов.Вехой в направлении углубленного изучения карты станет веб-визуализация результатов моделирования вместе с содержимым карты болезней или ее частей, используемых для моделирования.

Интеграция карт в общий репозиторий

Еще одна проблема, для решения которой требуются соответствующие инструменты, — это интеграция карт в репозиторий. По мере развития проектов карт болезней естественно разбивать большие сложные карты на более мелкие модули, которые можно использовать независимо или объединить в полную карту.Это требует платформы для одновременного управления несколькими картами и перекрестной связи их содержимого. В настоящее время MINERVA и NaviCell предлагают поддержку в создании единой иерархической многомодульной карты болезней. Проблема, которую еще предстоит решить, — это хранилище, охватывающее несколько карт болезней, что позволяет нам запрашивать ресурсы различных доменов болезней либо по ключевым словам, либо по сетевому окружению. Чтобы это произошло, нам необходимо предложить решения для управления версиями и сравнения различных карт, также принимая во внимание различные аннотации и контекст конкретных проектов, с целью объединения в общий стандарт аннотаций и представления карт болезней.Часто преобразование без потерь между форматами, такими как SBML, SBGN или Обмен биологическими путями (BioPAX) [10–12], невозможно. Следовательно, крайне важно разработать структуру для унифицированной нотации для кодирования механизмов заболевания и аннотирования их (обсуждается в разделе «Стандарты биодокументации и представления знаний»), поддерживаемую конвертерами, минимизирующими потерю информации при переводе. Хорошим шагом в этом направлении может быть репозиторий унифицированных, многоразовых модулей и моделей путей, которые являются общими для множественных расстройств и могут использоваться во многих проектах (обсуждается в разделе «Управление сложностью карты»).Такие усилия, как FAIRDOMhub, платформа NDex и репозиторий моделей Physiome, идут в аналогичном направлении [23, 25, 27]. Эффективное использование общего репозитория возможно только с мощным набором запросов, включая запросы на основе графов, такие как кратчайшие пути между заданным набором молекул и общей целью набора генов [28]. Здесь вехой будет перевод одного или нескольких общих модулей между разными картами болезней. Еще одна важная цель, которую необходимо достичь, — обеспечить связь между различными картами болезней, позволяющую запрашивать их ресурсы.

Стандарты биодокументации и представления знаний

Биодокументация карты болезней — сложная задача, которая во многом зависит от опыта куратора. Четко определенный набор передовых практик может облегчить этот процесс, аналогично протоколам для построения биомоделей [29]. Внешние ресурсы, такие как Gene2Disease или MalaCards, и инструменты, такие как Integrated Network and Dynamical Reasoning Assembler (INDRA) [30–32], могут помочь в организации и ссылках на знания, связанные с заболеваниями, интегрированные в карту.

Стандарты курирования

Ряд стандартов курирования может помочь в согласовании содержания в различных картах болезней. Языки графической нотации и моделирования, такие как SBGN, SBML или CellML [11, 12, 26], предлагают хорошее руководство по кодированию молекулярных сетей, в то время как аннотации биологических объектов в соответствии с минимальными требованиями к информации, запрашиваемой в аннотациях биохимических моделей (MIRIAM), поддерживаются инфраструктура Identifiers.org [33]. Всякий раз, когда доступно описание уровня моделирования, структура модели может быть автоматически проверена на непротиворечивость, e.грамм. для обнаружения расходящихся реакций или отрицательных концентраций молекул [34]. Непрерывная проверка соответствия этим стандартам и ресурсам является ключевым видом деятельности для разработки полезных карт болезней. Однако специфику определенных механизмов заболевания часто трудно описать стандартизованным образом. Кодирование и аннотирование белковых комплексов или конкретных посттрансляционных модификаций на диаграмме может быть сложной задачей для куратора, когда неочевиден надлежащий баланс между ясностью и точностью.Таким образом, важно установить набор показателей качества для курируемых механизмов, указывающих на их полезность и точность лежащей в основе информации.

Обновления карты

Указанные выше стандарты описывают формат содержания. Еще один важный аспект, требующий внимания, — это актуальность для области заболевания — поддержание актуальности содержания и актуальности для текущих и предстоящих аналитических задач. Это требует целенаправленных усилий по курированию, а также сообщества пользователей в этой области, которые оценивают контент и оценивают его актуальность для интересующей болезни.Таким образом, поддержка карты данной болезни с помощью инструментов социальных сетей, таких как дискуссионные форумы, может помочь ускорить общение. С вычислительной точки зрения, решения интеллектуального анализа текста могут использоваться для определения потенциально релевантных механизмов для включения или анализа. Эти предложения, в свою очередь, могут быть открыто обсуждены с сообществом, поощряя обсуждение и участие. Тестирование такой системы обновления, основанной на интеллектуальном анализе текста, и сравнение ее с различными картами болезней может дать новые идеи, как ускорить трудоемкий процесс лечения.Кроме того, это может привести к улучшению алгоритмов интеллектуального анализа текста, поддерживающих курирование, поскольку они тестируются на основе вручную подобранной информации.

Согласованность представления знаний

Проекты DMC охватывают различные патологии и находятся на разных стадиях разработки. Это разнообразие приводит к различной глубине лечения конкретных заболеваний и их механизмов. Например, знания о конкретных мутациях и их механизмах важны для области рака, в то время как хронические заболевания могут уделять этому меньше внимания.По этой причине содержимое различных карт болезней следует повторно использовать с осторожностью. Молекулярные пути, реализованные в карте нейродегенеративных заболеваний, могут иметь отношение к воспалительным расстройствам, но их, возможно, придется модифицировать или расширять. Следовательно, согласованные и точные аннотации необходимы как для надлежащего использования, так и для успешного повторного использования тщательно подобранного контента. Хотя такие платформы, как MINERVA, предлагают проверку согласованности аннотаций, проверка происходит после загрузки на платформу отобранного контента.Инструмент курирования, проверяющий согласованность аннотаций на лету, поможет избежать ошибок и упущений, повысит качество создаваемого контента и снизит нагрузку на куратора.

Подключение карт к отметкам болезней

Еще одна проблема, с которой сталкиваются кураторы, — это разработать карту таким образом, чтобы конечные пользователи могли распознавать механизмы заболевания и отличать их от нормальной физиологической функции данного пути. Кроме того, пользователи часто интерпретируют карту на основе своих индивидуальных наборов данных, например, для подгрупп пациентов или конкретных линий клеток.

При курировании содержания карты важно методически оценивать его соответствие каждой области заболевания. Репликация результатов отличительных черт в данной области часто ощутима, поскольку многие соответствующие наборы данных теперь общедоступны либо через общие репозитории молекулярных фенотипов, такие как Gene Expression Omnibus [35] и Expression Atlas [36], либо ресурсы по конкретным заболеваниям. такие как Genomic Data Commons [37] и Атлас белков человека [38] в случае рака.Идентификация дифференциально экспрессируемых молекул и их визуализация на карте поможет уточнить содержание карты, но также будет демонстрацией ее полезности. Серия таких анализов может помочь рассчитать оценки значимости и уязвимости, описывающие, насколько сильно данный механизм вовлечен в заболевание и как часто он нарушается. Сценарии сравнительного анализа, описывающие эти проверочные эксперименты in silico , являются необходимым компонентом разработки карты болезней.Такие сценарии и наборы контрольных данных должны будут учитывать неоднородность заболеваний и различия в статистических подходах, используемых для подготовки данных в разных исследованиях.

Управление сложностью карты

Карты болезней нацелены на описание механизмов заболевания, которые часто охватывают множество масштабов физиологии человека и включают многочисленные перекрестные пути. Это связано с проблемой осмысленной организации таких сложных знаний. Таким образом, управление сложностью в нашем случае направлено на устранение трудности восприятия различных масштабов и механизмов без потери понимания болезни в целом.

Основы управления сложностью для карт болезней заключаются в выделении релевантного содержания в контексте заболевания, выделении механизмов, критических для патологии, классификации механизмов на основе их общей биологической значимости и создании высокоуровневых абстрактных представлений о взаимосвязях между ключевыми концепциями. Эти подходы используются уже на этапе кураторства содержания карт.

Сложность сети

Плотно связанные биологические сети невозможно нарисовать без пересечения ребер (неплоские графы).Применяемый в настоящее время подход заключается в создании нескольких экземпляров (для клонирования) молекулы в различных контекстах (различных компартментах, путях или модификациях), что уменьшает визуальный беспорядок. Эту задачу можно автоматизировать с помощью алгоритма, предлагающего, когда клонировать определенную молекулу, чтобы улучшить общее восприятие графа [39]. Точно так же четко разделяемые модули карты болезней могут быть преобразованы в дополнительные карты, иерархически связанные с обзорной картой. В то же время визуализация и управление таким распределенным контентом становятся более трудными, поскольку необходимо осмысленно искать и исследовать разные экземпляры одной и той же молекулы или отдельные субкарты.Разработка инструментов для исследования иерархически абстрактных и модульных сетей — важная веха на пути к управлению сложностью сети. Тестирование существующей функциональности Newt для разрушения подсетей, особенно для крупномасштабных карт болезней, поможет лучше определить проблемы, стоящие перед такими инструментами.

Наконец, мы заметили, что в области электротехники, которая послужила источником вдохновения для разработки стандартов графического представления сети, существуют установленные соглашения для представления пересекающихся проводов на электрических схемах.Поскольку создание сетевых диаграмм, полностью свободных от пересечения границ, кажется невозможным или полезным, разработка стандартов по устранению возможных неверных интерпретаций была бы полезным шагом в управлении сложностью больших карт болезней.

Сложность шкалы

Другая группа методов управления сложностью касается визуализации карты. К ним относятся семантическое масштабирование диаграмм [6, 7], сворачивание и расширение подсетей в диаграмме [8] или объединение ребер для обнаружения структуры плотных сетей [40].Один важный тип семантического масштабирования подразделяет различные типы контента на несколько уровней, где уровень масштабирования определяет уровень сложности, видимый пользователем. Например, самый высокий уровень масштабирования может отображать наиболее общий физиологический вид, например Для ткани или органа, пораженного заболеванием, слой увеличения ниже будет показывать взаимосвязи типов клеток в ткани, в то время как последующие увеличения будут показывать различные уровни сложности лежащих в основе клеточных и молекулярных сетей. Визуализации этих сложных сетей с низкой степенью детализации можно облегчить представление сетевых мотивов (часто встречающихся структур графа, таких как фосфорилирование или комплексообразование) в виде узнаваемых символов или выделения наиболее релевантных молекул для заболевания.Этот иерархический способ многослойного отображения может быть дополнен «вертикальными» слоями, показывающими отдельно разные классы молекулярных процессов, например транскрипция, передача сигналов или метаболизм.

Сложность макета

Иерархические слои позволяют управлять сложностью на уровне обзора для упрощения навигации к определенной области карты. Однако при изучении деталей молекулярных процессов пользователям нужны инструменты, чтобы распутывать плотные связки взаимодействий и соотносить содержимое перед их глазами с остальной частью карты болезней.Отображение таких локальных представлений может быть реализовано с помощью динамических макетов, где схема схемы временно изменяется в области, исследуемой пользователем, чтобы лучше отражать текущий контекст. Интерактивное изменение макета «на лету» можно предвидеть для локальных видов из-за их небольшого размера. Например, техника гиперболических деревьев может позволить нам удалить локальные пересечения краев в области карты, что было бы невозможно для всей карты [41]. Локальная топология сети также может быть адаптирована для минимизации кривизны локально просматриваемых краев [42] или может быть изменена для отражения загруженных наборов данных.В этих схемах, управляемых данными, дифференциально регулируемые молекулы могут стать больше и центральнее, в то время как результаты анализа баланса потоков могут изменить длину краев, чтобы отразить скорость реакции. Существуют альтернативные методы создания управляемых данными макетов биологических сетей, основанные на нелинейном уменьшении размерности, ограниченном структурой сети [43]. Эти и другие методы визуализации сложных графов, такие как иерархическое объединение сглаженных ребер [44], могут значительно облегчить понимание сложной структуры связей между объектами на карте и их связи с исследуемыми наборами данных.

Управление технической сложностью

Менее концептуальный, но не менее важный аспект управления сложностью карт болезней связан с техническими проблемами, то есть касается набора вопросов, связанных с производительностью и функциональной совместимостью.

Несмотря на разработку нового поколения сетевых редакторов, эффективные манипуляции, необходимые для построения и поддержки карт болезней с тысячами узлов, остаются сложной задачей. Здесь можно было изучить возможности существующих подходов для сложных и многомасштабных визуализаций, используемых в других областях, таких как библиотека веб-графики (WebGL).Например, имея дело с большими и сложными сетями, можно повторно использовать существующие методы расширенного кэширования памяти, которые не позволяют хранить всю сложную сеть в памяти, как это делается в Google Maps для плавного просмотра огромных растровых географических изображений.

Взаимодействие между существующими стандартами, одобренными сообществом, такими как язык разметки SBGN (SBGN-ML), SBML 3.0 с расширением Layout and Render и де-факто стандарты , используемые для построения большинства карт болезней, такие как проприетарное расширение SBML CellDesigner , остается проблемой.Однако улучшение этого аспекта оказалось относительно недорогим. Например, на момент написания новый полнофункциональный двунаправленный конвертер из CellDesigner в SBGN-ML был разработан совместными усилиями членов DMC (https://github.com/royludo/cd2sbgnml). Такие инструменты позволят использовать богатый инструментарий вычислительной системной биологии для анализа существующих коллекций карт болезней.

Применение карт болезней

Способ использования карт болезней определяет курирование контента и указывает направления развития технологий [45].Карты заболеваний создаются для различных целей, например, в качестве дидактического ресурса, хранилища знаний, платформы для визуализации данных или сбора прогнозных молекулярных сигнатур. Эти варианты использования отражают различные стадии разработки карты болезней, когда ее содержимое постоянно уточняется на основе набора наиболее известных механизмов данного заболевания («отличительных черт») путем проверки на основе установленного опыта и имеющихся экспериментальных данных.

Доступ к биоинформатическим базам данных

Disease Maps, ориентированные на изучение знаний, требуют простого и прямого доступа к различным ресурсам данных.Платформы MINERVA и NaviCell предоставляют такой доступ к ряду источников аннотаций, таких как Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC), UniProt, Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI), PubChem или Gene Ontology [46–49]. По нашему опыту, пользователи могут лучше понять представления конкретных механизмов заболевания, если они могут перекрестно проверять описания включенных молекул. Однако необходимы расширенные интерфейсы данных, такие как запросы к базам данных путей для полных последовательностей реакций из Reactome или WikiPathways [50, 51].Newt реализует такую ​​функциональность для рисования взаимодействий. Соответствующая функция для визуального изучения карт болезней еще не реализована.

Ткань и специфичность заболевания

Визуальная навигация по сложному контенту будет значительно облегчена за счет введения на карты визуальных тегов для типов клеток или тканей. Выделение элементов или взаимодействий, уникальных для определенных физиологических условий, необходимо пользователям, чтобы распутать сложные связки реакций и понять их.Функциональные возможности семантического масштабирования, уже реализованные в определенной степени в платформах карт болезней (обсуждаемые в разделе «Управление сложностью карт»), нуждаются в расширении. При увеличении масштаба сложных сетей контент должен быть представлен с постепенно увеличивающимся числом деталей в зависимости от сложности физиологии и плотности исследованных молекулярных сетей.

Карты отдельных заболеваний представляют собой контекстуализированные изображения различных патологий. Сравнение содержания карт болезней поможет выявить нарушение регуляции механизмов, специфичных для данного расстройства, а также путей, вовлеченных в ряд патологий.Такие сравнения становятся ощутимыми благодаря конвейерам для перекрестного связывания данных и визуализации сложных сетей. В сочетании с данными для конкретных пациентов такой исследовательский анализ карт перекрывающихся патологий, таких как подтипы рака, может поддерживать персонализированную медицину, облегчая интерпретацию лекарственной устойчивости конкретного пациента.

Каналы интерпретации данных о здоровье и болезнях

Клинические применения карт болезней [45, 52] близки к роли системы поддержки принятия клинических решений с упором на исследование и интерпретацию данных, имеющих медицинское значение.Большие данные о здоровье, собираемые в больших объемах поставщиками медицинских услуг и фармацевтическими компаниями, необходимо структурировать и интерпретировать с помощью визуализации. Это сценарий, в котором карты болезней могут предоставить ценный контекст для больших наборов данных, позволяя осуществлять значимую фильтрацию и сводку трудноусвояемых чисел. Были предприняты первые шаги по созданию больших конвейеров данных о здоровье для карт болезней [45], где карта болезней используется для визуализации экспрессии генов на основе демографических данных пациентов.

В конце концов, карты болезней могут стать отличной поддержкой для открытия лекарств, основанных на знаниях, с использованием данных пациентов, но только после того, как базы данных лекарств могут быть связаны с содержимым карт и поддерживаться специальными аналитическими конвейерами. Например, карты болезней могут стать платформой для прогнозирования реакции на лекарства на основе сетевых данных. Для этого потребуется идентификация и оценка путей переназначения болезни, сетевой анализ для определения желаемого набора вмешательств (целевые взаимодействия или элементы в сети) и сопоставление этого набора вмешательств с базами данных о лекарствах, поиск вторичного использования существующих лекарств (репозиционирование лекарств) .

Конечная цель разработки карты болезней — сделать ее математически интерпретируемой и поддержать клинические решения в данной области. Важно отметить, что сам процесс уточнения и изучения карты болезней обеспечивает накопление знаний даже без немедленного клинического применения. Хотя карта создана для количественной оценки и анализа данных для прогнозирования клинически значимого результата, ее качественная интерпретация может иметь большое значение для генерации гипотез и для руководства дизайном экспериментов.Это важное замечание, которое следует учитывать при управлении ожиданиями в отношении приложений карты болезней.

Использование карт для математического моделирования

Карты болезней в настоящее время используются для систематизации знаний и визуализации данных. Однако конечными целями являются создание проверяемых гипотез, определение действенных целей и поддержка принятия клинических решений. Для этого требуются исполняемые математические модели. В зависимости от необходимого уровня разрешения качественные модели (напр.грамм. логические или булевы модели) или количественные модели (например, обыкновенные дифференциальные уравнения, стохастические дифференциальные уравнения или марковские скачкообразные процессы). Тем не менее, формулировка математических моделей требует больше информации, чем использование карт для визуализации, и это порождает дополнительные проблемы, которые необходимо решать.

Построение исполняемых математических моделей из карт болезней

Формулировка исполняемых математических моделей требует информации о молекулярных видах и их взаимодействиях.Для формулировки качественных моделей требуется информация о способе взаимодействия между молекулярными частицами (например, активация или ингибирование). Эту информацию можно извлечь из карт потоков деятельности SBGN [53, 54]. Однако в большинстве доступных карт болезней используются описания процессов SBGN или комбинация описаний процессов SBGN и блок-схем действий SBGN. Это существенно усложняет автоматическое построение логической модели. Для формулирования количественных моделей необходима информация о свойствах реакций, включая стехиометрию и кинетику реакции [55].Хотя стехиометрия должна быть закодирована в описаниях процессов SBGN, законы кинетической скорости обычно отсутствуют. Определение законов скорости требует дополнительной информации или предположений, например, что реакция следует закону кинетики действия массы. Были предприняты некоторые усилия по созданию логических и числовых моделей из путевых карт [56]. Например, текущая работа по автоматическому переводу форматов SBGN и CellDesigner в логические модели может помочь объединить количественные и качественные применения карт болезней.Однако это остается сложной задачей, обеспечивающей неоднозначные результаты. Чтобы поддержать построение исполняемых математических моделей на основе карт болезней, первой вехой будет определение стандартной операционной процедуры (СОП), которая информирует биокураторов о минимальной информации, которая должна быть реализована в картах болезней. В этом контексте использование SBML для формирования модели и автоматической проверки согласованности модели может быть более подходящим. Поэтому важным вопросом является обеспечение надлежащей связи между молекулярными процессами и интересующим фенотипом.

Параметризация или исполняемые математические модели

Количественные математические модели обычно обладают неизвестными параметрами, например аффинности связывания и скорости разложения. Чтобы модели были предсказуемыми, эти параметры должны быть оценены на основе экспериментальных данных. Это требует исчерпывающих наборов данных, а также вычислительных методов для статистического вывода.

Наборы данных доступны в литературе и в известных базах данных, таких как BRENDA [57] и SABIO-RK [58].Однако большинство наборов литературных данных неструктурированы и их трудно оценить. Кроме того, качество экспериментальных данных сильно различается. Поэтому важной вехой для любого проекта карты болезней, нацеленного на количественные модели, является создание базы данных общих данных и данных по конкретным заболеваниям. Базы данных могут создаваться вместе с картами болезней и кодировать важные качественные характеристики, а также количественные данные. Базы данных, созданные для разных проектов, в идеале должны соответствовать общим стандартам.

Для оценки неизвестных параметров из имеющихся данных требуется эффективный вычислительный конвейер. Поскольку карты болезней обычно содержат сотни или даже тысячи переменных и параметров состояния, результирующая вычислительная сложность может оказаться сложной задачей для установленных наборов инструментов, таких как COmplex PAthway SImulator (COPASI) [59], Data2Dynamics [60], Parameter EStimation TOolbox (PESTO) [61] ] или PottersWheel [62]. Более того, такое большое количество переменных потребует автоматизированной процедуры проверки идентифицируемости параметров.Важной вехой является создание масштабируемого вычислительного конвейера, который применим к стандартизированным моделям и базам данных, созданным в проектах карт болезней. Такой конвейер мог бы сочетать эффективную целевую функцию и методы оценки градиента [63] с передовыми схемами параллельной оптимизации [64].

Персонализация моделей с использованием данных

Параметризованная количественная модель в принципе может использоваться для поддержки принятия решений в клинике. Чтобы обеспечить прогнозы для конкретного пациента, модель должна быть персонализирована с учетом конкретной информации для пациента.Хотя эту процедуру довольно легко выполнить с небольшими моделями, такими как те, которые используются в фармакокинетическом / фармакодинамическом моделировании, это гораздо сложнее в случае больших карт с большим количеством молекулярных партнеров. В недавних исследованиях данные секвенирования экзома и транскриптома линий раковых клеток были использованы для определения скорости трансляции, специфичной для клеточной линии [65, 66]. В аналогичном исследовании экспрессия мРНК использовалась для прогнозирования выживаемости отдельных пациентов с нейробластомой [67]. Хотя оба подхода были успешными в соответствующих приложениях, скорость транскрипции и уровни мРНК могут изменяться в ответ на лечение.Для анализа долгосрочной реакции пациентов могут потребоваться альтернативные стратегии. Вехой в этом отношении будет разработка различных подходов к индивидуализации, а затем их оценка в различных приложениях. Кроме того, необходимо реализовать связанные с заболеванием функциональные варианты, чтобы получить пользу от всестороннего секвенирования и полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).

Сводка

«Жизненный цикл карты болезней», как показано на Рисунке 2, начинается с сбора и интеграции знаний о механизмах болезни.Эти собранные знания в сочетании с экспериментальными данными и аннотациями из биоинформатических баз данных помогают лучше понять болезнь и сформулировать гипотезы на системном уровне, основанные на данных. «Жизненный цикл карты болезней» — это динамический процесс, поскольку обратная связь от интерпретации таких контекстуализированных знаний приводит к разработке дополнительных, адаптированных интерфейсов данных, позволяет лучше консолидировать знания в репозитории и может, если подтверждено экспериментально, ввести новые знания о механизмы болезни для дальнейшего лечения и включения в карту.Основные этапы дорожной карты, ориентированной на сообщества (Рисунок 1), показаны на Рисунке 2.

Рисунок 2

Жизненный цикл карты болезней с вехами дорожной карты. На рисунке показан жизненный цикл карты болезни, начиная с биодокументации, основанной на соответствующей литературе и доступных базах данных о путях. Эти знания синтезируются в единое хранилище: карту болезней. Интерфейсы данных и ссылки на биомедицинские базы данных вместе с доступным визуализированным контентом позволяют проводить осознанную интерпретацию для исследования знаний, генерации новых гипотез или поддержки принятия клинических решений.Результаты этапа интерпретации связаны с конкретными фазами жизненного цикла. Обратная связь «Интерфейсы данных» описывает возможность соединения дополнительных источников данных для лучшей интерпретации. «Синтез» обратной связи указывает на улучшение организации знаний в карте болезней. Обратная связь «биокоррекция» означает введение новой подтвержденной гипотезы о механизмах, связанных с заболеванием. Примечания: Вехи, обсуждаемые для дорожной карты карт болезней, отображены на диаграмме следующим образом: T: инструменты, T1: курирование, ориентированное на моделирование, T2: визуализация результатов моделирования, T3: обмен информацией между картами; В: Стандарты биодокументации, В1: Показатели качества знаний, В2: Обзор поддержки интеллектуального анализа текста, В3: Проверка согласованности на лету, В4: Механизмы связи и признаки болезней; C: управление сложностью, C1: динамическое сворачивание подсети, C2: алгоритмы для многоуровневой масштабной сложности, C3: методы для динамических макетов, C4: обработка больших диаграмм; A: приложения, A1: перекрестные связи карт болезней и базы данных путей, A2: тканевая специфичность на основе данных, A3: конвейеры интерпретации данных, A4: оценка качества с помощью репликации in silico ; M: моделирование, M1: минимальный набор информации для моделирования, M2: база данных общих данных и данных по конкретным заболеваниям, M3: масштабируемый вычислительный конвейер для моделей, M4: подходы индивидуализации на основе моделей.

Рисунок 2

Жизненный цикл карты болезней с вехами дорожной карты. На рисунке показан жизненный цикл карты болезни, начиная с биодокументации, основанной на соответствующей литературе и доступных базах данных о путях. Эти знания синтезируются в единое хранилище: карту болезней. Интерфейсы данных и ссылки на биомедицинские базы данных вместе с доступным визуализированным контентом позволяют проводить осознанную интерпретацию для исследования знаний, генерации новых гипотез или поддержки принятия клинических решений.Результаты этапа интерпретации связаны с конкретными фазами жизненного цикла. Обратная связь «Интерфейсы данных» описывает возможность соединения дополнительных источников данных для лучшей интерпретации. «Синтез» обратной связи указывает на улучшение организации знаний в карте болезней. Обратная связь «биокоррекция» означает введение новой подтвержденной гипотезы о механизмах, связанных с заболеванием. Примечания: Вехи, обсуждаемые для дорожной карты карт болезней, отображены на диаграмме следующим образом: T: инструменты, T1: курирование, ориентированное на моделирование, T2: визуализация результатов моделирования, T3: обмен информацией между картами; В: Стандарты биодокументации, В1: Показатели качества знаний, В2: Обзор поддержки интеллектуального анализа текста, В3: Проверка согласованности на лету, В4: Механизмы связи и признаки болезней; C: управление сложностью, C1: динамическое сворачивание подсети, C2: алгоритмы для многоуровневой масштабной сложности, C3: методы для динамических макетов, C4: обработка больших диаграмм; A: приложения, A1: перекрестные связи карт болезней и базы данных путей, A2: тканевая специфичность на основе данных, A3: конвейеры интерпретации данных, A4: оценка качества с помощью репликации in silico ; M: моделирование, M1: минимальный набор информации для моделирования, M2: база данных общих данных и данных по конкретным заболеваниям, M3: масштабируемый вычислительный конвейер для моделей, M4: подходы индивидуализации на основе моделей.

Пример применения: репозиционирование лекарства

Сигнальные пути, участвующие в заболеваниях человека, создают сложную сеть с избыточными путями. Этой сложностью объясняется частая неудача парадигмы лечения «одно лекарство — одна цель», что приводит к лекарственной устойчивости у пациентов. Чтобы преодолеть устойчивость сотовой сигнальной сети, лечение должно быть расширено до схемы комбинированной терапии [68].

Карты болезней позволяют интегрировать высокопроизводительные данные о пациентах вместе с информацией о биологических метаболических и сигнальных механизмах, характерных для данного заболевания.Это, в свою очередь, может помочь в расшифровке молекулярных паттернов, специфичных для каждого пациента, и в поиске лучших комбинаций кандидатов для терапевтического воздействия. Простой сценарий репозиции лекарственного средства может включать создание наложений данных для тканеспецифической экспрессии генов и белков и их визуальный анализ для пространственных и временных паттернов в сигнальных каскадах, закодированных на данной карте. Поскольку платформы карт болезней [6] предоставляют прямой интерфейс для DrugBank [69] и ChEMBL [70], пользователь может искать лекарства, нацеленные на наиболее интересные элементы сети, непосредственно через визуальный интерфейс.Благодаря ряду других доступных ресурсов, таких как STITCH [71], KEGG Drug [72], Cancer Therapeutics Response Portal [73], Kinome NetworkX [74] или фармацевтическая коллекция NCGC [75], этот интерфейс данных может быть расширен для обеспечения более обширные результаты поиска целевых лекарств.

Кроме того, цифровая и стандартизированная форма карт болезней позволяет легко извлекать их сетевую структуру для высокопроизводительного вычислительного анализа в соответствии с рабочим процессом, установленным на этапах визуального исследования и анализа.Члены DMC выполнили такой анализ, чтобы найти синтетически взаимодействующие гены [76], предсказать синергию лекарств [77] или предложить комплексные наборы вмешательств, которые открывают возможность репозиционирования лекарств [52, 78].

Тема: математическое моделирование в исследованиях болезней человека

Тематическим событием 2-го заседания DMC было математическое моделирование и карты болезней. Построение вычислительной модели на основе карты болезней — это процесс преобразования статического литературного представления в динамический исполняемый формат.Это важно для лучшего понимания того, как болезнь прогрессирует с течением времени. Это также среда, в которой можно добавлять и проверять гипотезы и предположения. Здесь предварительные знания (подбор литературы) могут быть объединены с вновь созданными данными, включая данные omics. Различные типы вычислительных моделей могут быть разработаны на основе одной и той же карты болезней на основе путей. Во время встречи сообщества мы начали рассматривать и обсуждать возможные подходы.

Н. Л. Н. сосредоточил свое выступление на представлении и моделировании аллостерических белков, воспринимающих сигналы кальция.Белки с множественными сайтами связывания, множественными независимыми функциями (такими как партнеры по связыванию, домены, конформации) и комплексы из нескольких субъединиц трудно представить, не говоря уже о модели. Попытка перечислить все молекулярные состояния приводит к комбинаторному взрыву сущностей для моделирования и еще большему взрыву реакций для включения. Некоторые способы позволяют обойти проблему, от моделирования на основе правил до абстрактных белков, представляющих вероятностные популяции, или даже неявных представлений, например.грамм. Функции Хилла. Некоторые из этих подходов были проиллюстрированы моделированием ответов на кальмодулин, кальциневрин и CaMKII во время синаптической пластичности.

Дж. Х. представил методы оценки параметров, основанные на сопряженной чувствительности. Эти методы обладают гораздо лучшими свойствами масштабируемости, чем современные подходы, и облегчают параметризацию крупномасштабных моделей, потенциально также исполняемых моделей, полученных из карт болезней. Приложение к крупномасштабной модели передачи сигналов рака — по сути, карта болезней — было представлено более чем тысячей химических веществ и несколькими тысячами неизвестных параметров [65].J.H. продемонстрировал, что механистическая модель обеспечивает более точное предсказание пролиферации клеток, чем статистические подходы.

Р. М. Т. Ф. обсудил важные различия между понятиями реконструкции, модели и карты молекулярных механизмов в физиологии человека. Он представил ресурс Recon [79], наиболее полную реконструкцию метаболизма человека на сегодняшний день, а также то, как в сочетании с моделированием на основе ограничений он используется в биомедицинских исследованиях системного уровня. Последняя версия реконструкции, названная Recon3D [80], вводит структуры белков и метаболитов в закодированные реакции и может быть важной опорой для канонических метаболических путей в различных картах болезней.В качестве примера он обсудил карту митохондриального метаболизма, разработанную на основе Recon3D, которая может поддержать исследования болезни Паркинсона.

А. З. подверг сомнению возможность немедленного использования карт болезней в математическом моделировании, предположив, что они в настоящее время играют роль интерактивных энциклопедий, а не чертежей для основанного на химической кинетике моделирования больших реакционных сетей (структурных сетевых моделей). Он утверждал, что карты болезней скорее отражают наши знания в соответствующих областях вместе с их неполнотой и противоречивостью.Таким образом, А. З. придумал понятие исполняемой энциклопедии как противоположность структурной модели, как гипотетический подход, основанный на прагматическом математическом моделировании среднего уровня, как противоположность чисто восходящему подходу.

Ключевые моменты

• Проект карт болезней — это междисциплинарная работа, направленная на систематическое использование знаний и данных в исследованиях болезней человека.

• Предлагаемые контрольные точки помогут пользователям, кураторам и разработчикам карт болезней согласовать усилия и передовой опыт.

• Предлагаемый «жизненный цикл» типичного проекта карты болезней охватывает подходы, доступные в сообществе, и демонстрирует приложения.

• Математическое моделирование рассматривается как важный аспект карт болезней, помогающий уточнить их содержание и позволяющий формулировать прогнозы о механизмах заболевания.

Результаты и перспективы

2-я встреча DMC собрала кураторов карт болезней, разработчиков методологий и инструментов, а также пользователей.Это позволило нам прояснить цели и варианты использования и выровнять их в многополосную дорожную карту для карт болезней. DMC будет развиваться параллельно по нескольким направлениям: инструменты, приложения, стандарты курирования, управление сложностью и математическое моделирование, с разными темпами, но в одном направлении и с одной и той же целью. Важно отметить, что в дорожной карте есть этапы, на которых вехи совпадают по полосам движения. Сообщество будет относиться к ним с приоритетом.

В ходе наших обсуждений был выявлен ряд ресурсов, которыми мы, кураторы карт болезней и пользователи, можем извлечь пользу.Участие руководителей проектов Physiome и Recon [79, 81] привело к появлению идей о том, как извлечь выгоду из существующих и хорошо структурированных знаний и методов, которые они разработали. Мы рассмотрели текущие и будущие интерфейсы к базам данных маршрутов и конвейерам анализа данных, которые помогут нам курировать и интерпретировать содержимое карт.

Эта продуктивная серия встреч будет продолжена. 3-е заседание DMC запланировано на июнь 2018 года в Париже и будет организовано Институтом Кюри (http://disease-maps.org/events).Мы стремимся пересмотреть и обновить дорожную карту и расширить сообщество. Самое главное, мы хотели бы поддерживать атмосферу сотрудничества и открытого обмена внутри сообщества, что является ключом к улучшению и дальнейшему развитию проекта карт болезней. Членами DMC разработано несколько инструментов, подходов и платформ. Знакомство участников с этими ресурсами позволит активно обмениваться ноу-хау, и будут предоставлены параллельные практические занятия.

Марек Осташевски — ученый и руководитель проекта в Люксембургском центре системной биомедицины (LCSB), работающий в области информационных технологий, применяемых для управления знаниями в системной биомедицине, в частности, при болезни Паркинсона, включая клинические исследования.

Стефан Гебель — молекулярный биолог, специализирующийся на молекулярных путях, связанных с болезнями. Он работает в Люксембургском центре системной биомедицины (LCSB) в качестве менеджера проекта карты болезни Паркинсона, координируя подборку контента и работу с пользователями карты.

Инна Куперштейн , научный сотрудник Института Кюри, Париж, Франция, координатор проекта Атлас сигнальных сетей рака (ACSN) по разработке и анализу подробных карт болезней, разработке инструментов и карт моделирования для прогнозирования лекарств. отклик.

Александр Мазеин — старший научный сотрудник Европейского института системной биологии и медицины, специализирующийся на комплексном представлении механизмов заболеваний и интерпретации данных в проектах трансляционной медицины.

Андрей Зиновьев — научный координатор группы вычислительной системной биологии рака в Институте Кюри, Париж, Франция. Его исследования сосредоточены на высокопроизводительном анализе биологических данных, снижении сложности и моделировании биологических сетей, участвующих в онкогенезе и опухолевой прогрессии.

Угур Догрусоз — руководитель лаборатории i-Vis и профессор компьютерной инженерии в Билькентском университете. В настоящее время он является редактором SBGN и работает над методами и инструментами сетевой визуализации.

Ян Хазенауэр возглавляет исследовательскую группу в Институте вычислительной биологии Центра им. Гельмгольца Мюнхена, занимающуюся разработкой и применением методов моделирования биологических процессов на основе данных.

Ронан М. Т. Флеминг возглавляет междисциплинарную исследовательскую группу математических, вычислительных и экспериментальных биологов в Лейденском академическом центре исследований лекарственных средств.Их интерес заключается в повышении точности прогнозов моделей биомолекулярных сетей для описания и объяснения заболеваний человека.

Николя Ле Новер координировал разработку биомоделей и был одной из основных фигур в разработке скоординированного набора стандартов в системной биологии, включая SBML, SBGN и руководящие принципы MIRIAM.

Петр Гаврон — исследователь из Люксембургского центра системной биомедицины (LCSB), разрабатывающий инструменты для визуализации и исследования сложных молекулярных сетей.

Томас Лигон — приглашенный научный сотрудник физического факультета и Центра нанонауки (CeNS), Университет Людвига-Максимилиана в Мюнхене. Его работа включает компьютерное моделирование и оценку параметров биологических моделей.

Анна Ниаракис — доцент Университета Эври-Валь-д’Эссонн. Ее исследования сосредоточены на применении подходов компьютерной системной биологии к заболеваниям человека, включая построение карт болезней, сетевая интеграция и динамическое моделирование.

Дэвид Никерсон — научный сотрудник Aotearoa в Оклендском институте биоинженерии, работающий над различными проектами вычислительной физиологии. Он также участвует в нескольких сообществах по стандартизации компьютерного моделирования.

Даниэль Вайндл — научный сотрудник Центра им. Гельмгольца в Мюнхене (лаборатория Хазенауэра), работающий над выводом параметров крупномасштабных динамических моделей сигнальных путей.

Руди Баллинг — директор Люксембургского центра системной биомедицины (LCSB).Его главный интерес — междисциплинарные исследования болезней человека, реализуемые путем объединения знаний в области математики, вычислительной биологии и клинических исследований.

Эммануэль Барилло — руководитель отдела рака и генома: биоинформатики, биостатистики и эпидемиологии сложных систем и научный руководитель платформы биоинформатики в Институте Кюри, Париж, Франция. Его исследования сосредоточены на методологической разработке и статистическом анализе высокопроизводительных биологических данных и моделировании с целью улучшения терапевтических методов лечения рака.

Чарльз Оффре — президент и директор-основатель Европейского института системной биологии и медицины. Он разрабатывает системный подход к комплексным заболеваниям, объединяя функциональную геномику, математические, физические и вычислительные концепции и инструменты.

Райнхард Шнайдер — руководитель центра биоинформатики в Люксембургском центре системной биомедицины (LCSB). Его команда разрабатывает решения для эффективной интеграции, интерпретации и обмена данными между экспериментальной, теоретической и медицинской областями.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить членов DMC, чье участие в обсуждениях на встрече во многом помогло сформировать содержание этой статьи: Хоакин Допасо, Альваро Гальего-Мартинес, Дэвид Хокса, Хосе Антонио Лопес-Эскамес, Сусана Калко, Франциско Х. Лопес-Эрнандес, Сесилия Хименес Маллебрера, Дженнифер Модамио, Суне С. Нильсен, Катарина Перейра, Хода Шарифиан, Видиша Сингх, Лин Сяо и Эрфан Юнеси.

Финансирование

Эта работа была поддержана uvre Nationale de Secours Grande-Duchesse Charlotte, Люксембург, CNRS, Университетом Люксембурга, Institut Curie и частично через U-BIOPRED (грант IMI n ° 115010 C.A.) и eTRIKS (грант IMI № 115446 для CA, RB, RS), финансируемый Европейским союзом и Европейской федерацией ассоциаций фармацевтической промышленности, Координационные действия по внедрению системной медицины в Европе (грант CASyM FP7 № 305333, Калифорния, РБ), грант COLOSYS ANR-15-CMED-0001-04, предоставленный Национальным агентством исследований в рамках ERACoSysMed-1, ERA-Net для системной медицины в клинических исследованиях и медицинской практике ( в ИК, ЕБ, АЗ).

Список литературы

Mizuno

S

Iijima

R

Ogishima

S

AlzPathway: комплексная карта сигнальных путей болезни Альцгеймера

BMC Syst Biol

2012

6

52.

Kuperstein

I

Капот

E

Nguyen

H-A

Атлас сигнальной сети рака: ресурс по системной биологии для комплексного анализа данных о раке с помощью Google Maps

Онкогенез

2015

4

7

e160

Fujita

KA

Ostaszewski

M

Matsuoka

Y

Интеграция путей болезни Паркинсона в карту молекулярного взаимодействия

Мол нейробиол

2014

49

88

102

Мацуока

Y

Matsumae

H

Katoh

M

Подробная карта цикла репликации вируса гриппа A

BMC Syst Biol

2013

7

97.

Ниаракис

A

Bounab

Y

Grieco

L

Вычислительное моделирование основных сигнальных путей, участвующих в активации тучных клеток

Curr Top Microbiol Immunol

2014

382

69

93

Gawron

P

Ostaszewski

M

Satagopam

V

MINERVA — платформа для визуализации и курирования сетей молекулярных взаимодействий

Npj Syst. Биол. Заявление

2016

2

16020

Капот

E

Viara

E

Kuperstein

I

NaviCell Web Service для сетевой визуализации данных

Nucleic Acids Res

2015

43

W1

W560

5

Капот

E

Calzone

L

Rovera

D

BiNoM 2.0, плагин Cytoscape для доступа и анализа путей с использованием стандартных форматов системной биологии

BMC Syst Biol

2013

7

18

Demir

E

Cary

MP

Paley

S

Стандарт сообщества BioPAX для обмена данными о путях

Nat Biotechnol

2010

28

935

42

Le Novère

N

Hucka

M

Mi

H

Графическая нотация системной биологии

Nat Biotechnol

2009

27

8

735

41

Hucka

M

Finney

A

Sauro

HM

Язык разметки системной биологии (SBML): среда для представления и обмена моделями биохимических сетей

Биоинформатика

2003

19

524

31

Китано

H

Фунахаши

A

Мацуока

Y

Использование диаграмм процессов для графического представления биологических сетей

Nat Biotechnol

2005

23

961

6

Куперштейн

I

Коэн

DP

Pook

S

NaviCell: веб-среда для навигации, курирования и обслуживания больших карт молекулярных взаимодействий

BMC Syst Biol

2013

7

100

Kutmon

M

van Iersel

MP

Bohler

A

PathVisio 3: расширяемый набор инструментов для анализа путей

PLOS Comput Biol

2015

11

2

e1004085

Мацуока

Y

Ghosh

S

Kikuchi

N

Payao: платформа сообщества для курирования модели пути SBML

Биоинформатика

2010

26

10

1381

3

Czauderna

T

Klukas

C

Schreiber

F.

Редактирование, проверка и перевод карт SBGN

Биоинформатика

2010

26

18

2340

1

Псомопулос

FE

Vitsios

DM

Baichoo

S

BioPAXViz: приложение cytoscape для визуального исследования эволюции метаболических путей

Биоинформатика

2017

33

1418

20

Heirendt

L

Arreckx

S

Pfau

T

Создание и анализ моделей на основе биохимических ограничений: COBRA Toolbox v3.0

Nat Protoc

2018

King

ZA

Dräger

A

Ebrahim

A

Escher: веб-приложение для создания, совместного использования и встраивания визуализации биологических путей с большим количеством данных

PLOS Comput Biol

2015

11

8

e1004321

Vehlow

C

Hasenauer

J

Kramer

A

iVUN: интерактивная визуализация сетей неопределенных биохимических реакций

BMC Bioinformatics

2013

14

Suppl 19

S2

Pratt

D

Chen

J

Welker

D

NDEx, сетевой обмен данными

Cell Syst

2015

1

4

302

5

Carlin

DE

Demchak

B

Pratt

D

Распространение сети в киберинфраструктуре cytoscape

PLOS Comput Biol

2017

13

e1005598

Миллер

AK

Yu

T

Britten

R

Репозитории вычислительных моделей биологических систем с учетом истории изменений

BMC Bioinformatics

2011

12

1

22

Cuellar

AA

Lloyd

CM

Nielsen

PF

Обзор CellML 1.1, языка описания биологических моделей

Моделирование

2003

79

12

740

7

Wolstencroft

K

Krebs

O

Snoep

JL

FAIRDOMHub: репозиторий и среда для совместной работы для обмена исследованиями системной биологии

Nucleic Acids Res

2017

45

D1

D404

7

Dogrusoz

U

Cetintas

A

Demir

E

Алгоритмы для эффективных запросов к базам данных путей на основе составных графов

BMC Bioinformatics

2009

10

1

376

Thiele

I

Palsson

BØ.

Протокол для создания высококачественной метаболической реконструкции в масштабе генома

Nat Protoc

2010

5

1

93

121

Rappaport

N

Twik

M

Plaschkes

I

MalaCards: объединенный сборник болезней человека с разнообразными клиническими и генетическими аннотациями и структурированным поиском

Nucleic Acids Res

2017

45

D877

87

Gyori

BM

Bachman

JA

Subramanian

K

От моделей слов до исполняемых моделей сетей сигнализации с помощью автоматизированной сборки

Мол Сист Биол

2017

13

954

Juty

N

Le Novere

N

Laibe

C.

Identifiers.org и реестр MIRIAM: ресурсы сообщества для обеспечения постоянной идентификации

Nucleic Acids Res

2012

40

D1

D580

6

Rougny

A

Yamamoto

Y

Nabeshima

H

2015

Эдгар

R

Домрачев

M

Lash

AE.

Омнибус экспрессии гена: репозиторий массива данных экспрессии гена nCBI и гибридизации

Nucleic Acids Res

2002

30

1

207

10

Papatheodorou

I

Fonseca

NA

Keays

M

Атлас экспрессии: экспрессия генов и белков в нескольких исследованиях и на организмах

Nucleic Acids Res

2018

46

D1

D246

51

Grossman

RL

Heath

AP

Ferretti

V

На пути к общему видению геномных данных рака

N Engl J Med

2016

375

1109

12

Улен

M

Fagerberg

L

Hallstrom

BM

Тканевая карта протеома человека

Наука

2015

347

6220

1260419

Villéger

AC

Pettifer

SR

Kell

DB.

Аркадия: инструмент визуализации метаболических путей

Биоинформатика

2010

26

11

1470

1

Bach

B

Riche

NH

Hurter

C

На пути к однозначному объединению границ: исследование объединенных чертежей для визуализации сети

IEEE Trans Vis Comput Graph

2017

23

541

50

Munzner

T.

1997

2

10

Duncan

CA

D

Goodrich

MT

Brandes

U

Cornelsen

S

Графический рисунок: 18-й Международный симпозиум, GD 2010, Констанц, Германия, 21-24 сентября 2010 г.

Springer Berlin Heidelberg

Berlin, Heidelberg

2011

195

207

Czerwinska

U

Calzone

L

DeDaL: приложение cytoscape 3 для создания и преобразования схем сети, управляемых данными и структурой

BMC Syst Biol

2015

9

46

Холтен

Д.

Hierarchical Edge Bundles: визуализация отношений смежности в иерархических данных

IEEE Trans Vis Comput Graph

2006

12

5

741

8

Satagopam

V

Gu

W

Eifes

S

Интеграция и визуализация данных трансляционной медицины для лучшего понимания болезней человека

Большие данные

2016

4

2

97

108

Серый

KA

Yates

B

Уплотнение

RL

Genenames.org: ресурсы HGNC в 2015 г.

Nucleic Acids Res

2015

43

, выпуск базы данных

D1079

85

Pundir

S

Martin

MJ

O’Donovan

C.

Wu

CH

Arighi

CN

Ross

KE

Биоинформатика белка: от модификаций белков и сетей до протеомики

New York, NY

Springer New York

2017

41

55

Hastings

J

Owen

G

Dekker

et al. . .

ChEBI в 2016 году: улучшенные услуги и расширяющаяся коллекция метаболитов

Nucleic Acids Res

2016

44

D1

D1214

19

Ashburner

M

Ball

CA

Blake

JA

Онтология генов: инструмент для объединения биологии

Нат Генет

2000

25

25

9

Bohler

A

Wu

G

Kutmon

M

Reactome с точки зрения WikiPathways

PLOS Comput Biol

2016

12

5

e1004941

Кутмон

M

Riutta

A

Nunes

N

WikiPathways: охват всего разнообразия знаний о путях

Nucleic Acids Res

2016

44

D488

94

Vera-Licona

P

Крышка

E

Barillot

E

OCSANA: оптимальные комбинации вмешательств из сетевого анализа

Биоинформатика

2013

29

12

1571

3

Fariñas del Cerro

L

Inoue

K

Логическое моделирование биологических систем

Хобокен, штат Нью-Джерси

Wiley and Sons, Inc.

2014

Mi

H

Schreiber

F

Moodie

S

Системная биология Графическая нотация: язык потока операций Уровень 1, версия 1.2

Дж Интегр Биоинформ

2015

12

340

81

Klipp

E

Herwig

R

Kowald

A

Системная биология на практике

Weinheim

Wiley-VCH

2005

Büchel

F

Rodriguez

N

Swainston

N

Path3Models: крупномасштабное создание вычислительных моделей из карт биохимических путей

BMC Syst Biol

2013

7

116

Chang

A

Scheer

M

Grote

A

BRENDA, AMENDA и FRENDA информационная система по ферментам: новое содержание и инструменты в 2009 г.

Nucleic Acids Res

2009

37

D588

92

Wittig

U

Rey

M

Weidemann

A

SABIO-RK: обновленный ресурс для ручной настройки кинетики биохимических реакций

Nucleic Acids Res

2018

46

D1

D656

60

Обручи

S

Sahle

S

Калибры

R

COPASI – симулятор COmplex PAthway

Биоинформатика

2006

22

24

3067

74

Рауэ

A

Steiert

B

Schelker

M

Data2Dynamics: среда моделирования, адаптированная для оценки параметров в динамических системах: рис. 1

Биоинформатика

2015

31

21

3558

60

Stapor

P

Weindl

D

Ballnus

B

PESTO: Параметр EStimation TOolbox

Биоинформатика

2018

34

4

705

7

Maiwald

T

Timmer

J.

Динамическое моделирование и подгонка нескольких экспериментов с помощью PottersWheel

Биоинформатика

2008

24

18

2037

43

Fröhlich

F

Kaltenbacher

B

Theis

FJ

Масштабируемая оценка параметров для сетей биохимических реакций в масштабе генома

PLOS Comput Biol

2017

13

e1005331

Penas

DR

González

P

Egea

JA

Оценка параметров в моделях крупномасштабной системной биологии: параллельная и самоадаптирующаяся кооперативная стратегия

BMC Bioinformatics

2017

18

1

52

Froehlich

F

Kessler

T

Weindl

D

Эффективная параметризация крупномасштабных механистических моделей позволяет прогнозировать лекарственный ответ для линий раковых клеток

bioRxiv

2017

174094

Hass

H

Masson

K

Wohlgemuth

S

Прогнозирование лиганд-зависимых опухолей по многомерным сигнальным признакам

Npj Syst Biol Appl

2017

3

27

Fey

D

Halasz

M

Dreidax

D

Модели сигнальных путей как биомаркеры: моделирование активности JNK для конкретных пациентов позволяет прогнозировать выживаемость пациентов с нейробластомой

Sci Signal

2015

8

408

ra130

Dorel

M

Barillot

E

Зиновьев

A

Сетевые подходы к прогнозированию лекарственного ответа и разработке таргетной терапии рака

Biochem Biophys Res Commun

2015

464

2

386

91

Закон

V

Knox

C

Djoumbou

Y

DrugBank 4.0: новый свет на метаболизм лекарств

Nucleic Acids Res

2014

42

D1091

7

Bento

AP

Gaulton

A

Hersey

A

База данных биоактивности ChEMBL: обновление

Nucleic Acids Res

2014

42

D1083

90

Kuhn

M

Szklarczyk

D

Pletscher-Frankild

S

STITCH 4: интеграция белок-химических взаимодействий с пользовательскими данными

Nucleic Acids Res

2014

42

D401

7

Канехиса

M.

Hiroshi

M

Charles

D

Minoru

K.

Data Mining для системной биологии: методы и протоколы

Тотова, Нью-Джерси

Humana Press

2013

263

75

Basu

A

Bodycombe

NE

Cheah

JH

Интерактивный ресурс для определения генетических и клональных зависимостей рака, на которые нацелены малые молекулы

Ячейка

2013

154

5

1151

61

Cheng

F

Jia

P

Wang

Q

Количественное сетевое картирование интерактома кинома человека раскрывает новые ключи к открытию рациональных ингибиторов киназ и индивидуализированной терапии рака

Oncotarget

2014

5

11

3697

710

Huang

R

Southall

N

Wang

Y

Фармацевтическая коллекция NCGC: исчерпывающий ресурс клинически одобренных лекарств, позволяющий перепрофилировать и химическую геномику

Sci Transl Med

2011

3

80

80ps16

Chanrion

M

Kuperstein

I

Barrière

C

Сопутствующая активация Notch и делеция p53 запускают эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в кишечнике мышей

Нац Коммуна

2014

5

5005

Jdey

W

Thierry

S

Russo

C

Синтетическая летальность, обусловленная лекарствами: обход генетики опухолевых клеток с помощью комбинации ингибиторов AsiDNA и PARP

Clin Cancer Res

2017

23

1001

11

Grieco

L

Calzone

L

Бернар-Пьеро

I

Интегративное моделирование влияния сети MAPK на решение судьбы раковых клеток

PLoS Comput Biol

2013

9

10

e1003286

Thiele

I

Swainston

N

Fleming

RMT

Глобальная реконструкция метаболизма человека по инициативе сообщества

Nat Biotechnol

2013

31

419

25

Brunk

E

Sahoo

S

Zielinski

DC

Recon3D позволяет получить трехмерное изображение вариаций генов в метаболизме человека

Nat Biotechnol

2018

36

272

81

Viceconti

M

Hunter

P.

Виртуальный физиологический человек: через десять лет после

Annu Rev Biomed Eng

2016

18

103

23

© Автор (ы) 2018. Опубликовано Oxford University Press.

Гороскоп, имя и судьба. Совместимость имен и знаков зодиака

Значение имени — Совместимость по знаку зодиака — выбор имени — именные гороскопы

Случайно — N. eVERTY? Интуитивно или «по расчету»? Как бы там ни было, но имя майора имя неоспоримо.В древности их не называли, а игнорировали Иванами. Они проигнорировали — это означает «проецируемый», потому что «привить», «река» из общеславянской «речи». Отсюда и «высказывать», «разряжать», «предсказывать».

Следующий звуковой вариант слова «реки» — не что иное, как «рок», рок. В Праславянском глагол ректи. Появилась усилительная форма уректи. Что означало «много говорить», «убираться» и даже «гладко». Итак, представьте, какую силу у него есть название, если это слово человек должен слышать каждый день на протяжении всей своей жизни.

Есть теория о недостаточности импликаций. Ребенок рождается с определенной программой, отчество и фамилия он уже «обречен», родителям остается только сделать выбор имени, чтобы помочь ему раскрыть свою жизненную цель. Гороскоп рождения манки подтверждает эту теорию. В астрологии существует такое понятие как качественная дистилляция ( « ректи. » ) — Уточнение времени рождения по внешнему виду и даже имени. Так что определитесь, позволяя построить верный гороскоп.То же, только наоборот, можно по знаку зодиака или планетам, которые были нанесены в момент рождения, определить и вероятное человеческое имя. Как он будет звучать, резким или мелодичным … буквы могут подчеркнуть его характер и то, что такое звуковая вибрация. Все очень взаимосвязано.

Имя по восходящему знаку зодиака

Как восходящий знак в гороскопе рождения выбирает имя?

* (Эта информация предполагает знание асцендента в гороскопе. Совет : Рассчитайте, узнайте свой ).

Force О мед в точке Ascendent. Знаки Овна, Льва, Стрельца. Для них твит:

Планета Марс, Плутон, Солнце, Юпитер

Родился П. р. такие обстоятельства отличаются энергичностью, импульсивностью, фабричностью, иногда агрессивностью. Они яркие, амбициозные. Поэтому в именах таких людей часто встречаются звонкие согласные ряды и открытые гласные.Чтобы имя звучало гордо и независимо, где-то даже «пугающе», львиное «RR» … например: например: Arthur-R, Eduar-RD, Ar-Ron, Alexander-R, AR-R-Tom , Ар-Ркадиум, Ар-Расный, Эльдар-Р, Гер-Рман, Яр-Рослав, Егор-Р, Мар-РК, Рр. Руслан, Мар RT, Тамар-РА, Мар-Ргарита, Дар Рай, Екатерина Рина, Ар-Рина, Вар-Рвара, Гер-Репруда … подчеркнули букву «П».

Также «А» из часто встречающихся вызовов (открытые): Андрей, Алексей, Авдея, Ария, Ради, Радослав, Степан, Адам, Анджей, Азаря, Злата, Марианна, Агата, Агия, Ая, Аида, Александра, Алла, Аста, Раиса, Васса, Василиса, Жанна, Лариса, Надежда, Мария, Адель, Алена, Ярослав, Апрель, Ануся…

Часто одни и те же правила распространяются на отчества и фамилии: Гайдар, Арбенин, Кадаров, Ардов … Часто значение фамилии прямо расписано «военными», «горячими» темами — бойцы, горрячев, Краснов, майор, Пожарский, Удальцов, Стрельцы …

Сила З. эмлей в точке Асцендента. Знаки Телец, Дева, Козерог. Они им соответствуют

Планеты Венера, Меркурий, Сатурн.

Такие люди От стабильности, обстоятельств, солидности, некоторого консерватизма.Поэтому их часто называют традиционными, «старыми» именами, или Отцом, Бабушкой, Дедом … Например: Матвей, Даниил, Любомир, Михаил, Святослав, Давид, Глеб, Анатолий, Анисим, Антон, Илья, Никита, Богдан, Борис, Василий, Вадим, Вениамин, Виктор, Всеволод, Павел, Евдокия, Антонина, Василина, Вероника, Виктория, Галина, Капитолина, Ева, Майя, Таисия, Татьяна …

Это уже «спокойная» тема, поэтому в названиях преобладают глухие согласные, а их гораздо больше, чем гласных.Часто это выглядит как различные вариации букв «у», «ф», «п», «ш»: Тимофей, Мефодий, Петр, Остап, Гури, Софья, Фекла, Устина, Ульяна, Полина …

В именах есть что-то успокаивающее, «простое», от земли: Федулов, Шукшин, Шапошник, Пахомов, Фушин, Чехов, Шевчук, Попов …

Force IN LED га в точке подъема. Близнецы, весы, водолей.

Планеты Меркурий, Венера, Уран.

Воздушная стихия — все живое, мобильное, открытость, легкость в общении. Такие имена должны легко произноситься, если нужно издалека позвонить человеку или представить большую аудиторию: Иван, Юрий, Эрнест, Олег, Сергей, Томас, Семен, Роланд, Валерий, Игорь, Алексей, Алиса, Алина, Елена, Альбина, Вера, Дина, Клара, Светлана, Эдита, Элла …

Часто в именах, отчестве и именах таких людей встречаются двойные гласные: Даниил, Георгий, Леон, Эдуард, Анастасия, Валерия, Глория, Евгения, Евдокия, Зоя, Зинаида, Клавдия, Лиана, Ксения…

Присутствуют соответствующие согласные, с характерным преобладанием букв «с», «е», «и», «н», «с»: Зинаида, Инга, Екатерина, Лидия, Нелли, Нина, Эвелина, Савелий, Феликс, Станислав. , Николай, Геннадий, Константин, Евгений …

Характерные фамилии: Леонов, Измайлов, Зиновьев, Есенин, Савельев, Минин …

Особенность «воздушных» имен — они хорошо рифмуются.

Force IN oDD В точке подъема. Признаки рака, скорпиона, рыбы. Они им соответствуют

Планеты Луна, Марс, Плутон, Нептун.

С водной стихией, связанной с эмоциональностью Восприятие, поэтому имена часто окрашены в теплые мягкие тона. Или (в случае страсти скорпионов) есть сильное эмоциональное обещание с претензиями на вызов, магией, сексуальностью. Если это рыба (Нептун) — мелодично, лирически, загадочно. Частой характерной чертой является наличие мягкого знака в имени, отчестве и фамилии.Частые звуки: «л», «ч»: Илья, Валентин, Леонте, Меленти, Олег, Феликс, Фидель, Юлиус, Адель, Алина, Анита, Амелия, Джульетта, Елена, Лили, Лия, Лолита, Люсьен, Людмила, Любовь , Милена, Нилель, Наталья, Олеся, Ольга, Селена, Татьяна, Улит, Полина, Ульяна, Эльвира, Юля, Юдифиг …

Часто встречаются звуки «О», «Я», «Ю», «Ы»: Варфоломей, Василий, Моисей, Вячеслав, Николай, Фома, Эммануил, Янис, Аглая, Виола, Вириния, Лейла, Мария, Мелания, Симон. , Ювент, Яна …

Фамилии не менее «колоритны»: Бальмонт, Флоренский, Малевич, Волонтир, Мельник, Маяковский, Воячич, Плиев…

Имена знаков зодиака

Фары

Овен лев Стрелец Весы для близнецов Водолея

Вода Земля

* Не требуется Название должно соответствовать планете вашего знака зодиака. Все зависит от того, какие качества вы хотите развить в себе или конкретно указано.В именах гороскопа вы заметите, что одни имена повторяются, подходят и другие знаки. Есть знаки и соответствующие планеты, которые дружелюбны — гармонично сочетаются. Если воспользоваться предоставленной здесь информацией, можно подобрать пластиковое имя, которое только расширит границы возможностей и позволит личности развиваться более разносторонне.

Гороскоп имени

Выбор имени по восходящему знаку зодиака — это только один из факторов и, как видите, часто обусловлен астрологическим влиянием знаков и планет.Вы уже, скажем так, смогли самостоятельно выбрать несколько вариантов имени для своего рожденного ребенка, соответствующих определенному знаку зодиака. Уже известно время рождения. Асцендент вы можете узнать у астролога или самостоятельно рассчитать на онлайн-сервисе. Но как выбрать из списка наиболее подходящее имя? Как называются гороскопы?

Имена астрологии основаны на нумерологии. Каждое имя складывается по цифрам и в конце соответствует одному из 9 однозначных чисел. Каббалистические числа, в свою очередь, соотносятся с планетой.И дело в том, чтобы найти название для самого сильного и благоприятного рождения по гороскопу планеты. Определите такую ​​планету, найдите ее на личной натальной карте в рамках астрологической консультации.

Гороскоп имени Могу скорректировать ваш самостоятельный выбор. Например, ребенок по восходящему знаку льва. Следуя рекомендациям, вы выбрали несколько названий, подходящих для группы пожарных знаков. А потом самостоятельно произвел нумерологический расклад. В результате одно из названий соответствует числу 6 (Планета Венера), другое — числу 1 (Планета Солнце).Возможно, у Солнца на натальной карте не очень хорошие показатели, оно повреждено суровыми аспектами со стороны «злых» планет, предсказывающих не самую легкую жизнь. А у Венеры, напротив, есть аспекты творчества и гармонии. Выбор очевиден.

по этой таблице, вы можете самостоятельно рассчитать

нумерологический гороскоп:

Число имени — рассчитать

* Не требуется имя должно соответствовать планете вашего знака зодиака.Все зависит от того, какие качества вы хотите развить в себе или конкретно указано. Есть знаки и соответствующие планеты, которые дружелюбны — гармонично сочетаются. Если воспользоваться этой информацией, можно подобрать пластиковое имя, которое только расширит границы возможностей и позволит личности развиваться более разносторонне.

Дополнительная информация — как выбрать совместимость зодиакальных имен:

* Важно, чтобы ваш знак зодиака дружил или соответствовал знаку именного зодиака.

Например: Вы родились под знаком рака — ваше имя не указывает на знак рыбы. Это достаточно дружелюбное, гармоничное сочетание. Но если вы теленок, и ваше имя находится под влиянием Овна — это будет нежелательное сочетание для вас, неудобное, которое может даже привести к неприятию собственного имени и сможет его изменить.

С помощью информации здесь вы можете на многих этапах «работать» с именами, а также определять совместимость людей по их именам.

___________________________________________________________________________________________________

Раздел подготовлен с использованием сборника текстов С.В. Шестопалова «Предиктивная астрология».

имени по знаку зодиака, совместимость имен, названный гороскоп,

Считается, что имена людей и знаков зодиака наделены особым зарядом энергии и их нужно учитывать при выборе имени ребенку.Правильный выбор имени помогает человеку в, а неправильный человек делает человека для постоянной борьбы с определенными силами, неизвестными ему и за его пределами.

Название имени — энергия, которая оказывает большое влияние на жизнь человека. Эта энергия взаимодействует с энергией знака зодиака. Необходимо, чтобы это энергетическое сочетание было гармоничным.

Как определить ребенка по дате его рождения?

При гармоничном сочетании человек попадает в благоприятные условия, развивает свои лучшие качества и способности, словно помогает каким-то неведомым силам.Такие люди находятся в прекрасной форме, физической и психологической, очень часто выполняя все задуманное, добиваются отличных результатов.

Когда сочетание названия и не гармонично, все происходит наоборот. Положительные качества и способности развиваются слабо, но чаще вообще не получают развития. Люди не достигают больших результатов в жизни. В этой связи выбор имени по знаку зодиака — один из важнейших факторов.

Верный выбор имени своего малыша по гороскопу положительно повлияет на него как на личность.Родителям, желающим удачно назвать своего малыша, важно помнить, что, дав своему ребенку имя, несовместимое со знаком зодиака, вы можете лишить его возможностей для раскрытия способностей, реализации своих талантов и успеха в жизни. .

Выбрать имя мальчику или девочке несложно. Просто необходимо изучить совместимость имен и знаков зодиака.

Кроме того, важно знать, что некоторые имена, такие как мужчины и женщины, совместимы одновременно с несколькими знаками зодиака.Это благоприятный фактор. Посещая своего ребенка своему ребенку, вы расширите его возможности, тем самым увеличив шансы на жизнь успешной и счастливой.

Как позвонить по гороскопу?

Имя определяет характер и судьбу человека. Имя, значение имени и судьба тесно связаны. Имена для детей можно подбирать по-разному, например, можно выбрать подходящие имена для знака зодиака.Есть специальный гороскоп с названием, в котором учитывается сочетание характера знака зодиака и названия имени. Например, имена в январе содержат свой особый звуковой ряд, который придает обладателям этих имен дополнительную творческую энергию. Определить наиболее применяемые имена по своему знаку зодиака поможет этот гороскоп.

Овен

Овны часты и прямолинейны. Они целеустремленные и настойчивые, заботливые и преданные своим близким, хотя иногда могут быть излишне эгоистичными.Мужчины-Овны очень привлекательны, но в жизни часто бывают расточительны. Самые благоприятные имена: Борис, Святослав, Степан, Андрей и Александр. Совместимые имена Аркадий, Богдан, Борис, Владимир, Егор и Юрий.

Женщины-Овны ветренны и самоотверженно. Обладают большой женской привлекательностью, заставляющей мужчин совершать подвиги. Самые благоприятные имена Александр, Анастасия, Василиса, Галина, Дарья, Лидия, Надежда.

теленок

Сказки — очень материалистичный и практичный знак.Мужчины-Тельцы любят экономить. Обладают большей силой воли и запасом жизненных сил. Могли делать выгодные свидания и зарабатывать деньги с нуля. Мужчинам больше всего подходят имена: Александр, Анатолий, Вадим, Денис, Марк.
Женщины-Тельцы — хорошие хозяйки, мама, с земными заботами и желаниями. Иногда бывают очень упрямыми. Самые благоприятные имена: Диана, Зоя, Инна, Ирина, Майя, Римма, Элеонора.

Близнецы

Близнецы — хранитель любой информации, всегда полон идей и стремится черпать информацию из всех возможных источников.Мужчины-Близнецы очень независимы, часто не хотят жениться, нарушают правила общества. Мужчинам подходят имена Даниил, Игорь, Константин, Никита, Станислав.

Женщины очаровательны, общительны и остроумны. Однако их постоянная изменчивость усложняет жизнь окружающим. Наиболее сочетаются с этим знаком женские имена Валерий, Елена, Нелли.

Раки очень порядочные, чуткие и неконфликтные. Мужчины скрывают свои чувства, при этом они очень преданные и верные мужья. Они больше всего подходят для имен Арсений, Василий, Вячеслав, Григорий, Денис, Дмитрий, Илья, Лев, Семен, Станислав, Степан, Тимофей, Феликс, Эдуард, Юлий, Петр, Роберт.

Женщины очень ранены и нежны, очень женственны. Лучшие имена: Юлия, Богдан, Джульетта, Диана, Дина, Поделиться, Елена, Елизавета, Лидия, Лия, Луиза, Мелания, Мелисса, Олеся, Селена, Саймон, София, София, Яна, Ольга, Эмма.

Львы очень темпераментны и горды. Мужчины щедрые и высокомерные. Они любят строить большие планы и хвастаться своими достижениями перед другими. Их обаяние может затмить любые их недостатки. Самые удачные имена для мужчин: Саша, Макар, Альберт, Анатолий, Антон, Марк, Арнольд, Артем, Артур, Богдан, Гевер, Данил, Захар, Иван, Илья, Кирилл, Лев, Леонид, Назар, Николай, Петр, Прохор, Роберт, Роман, Ростислав, Руслан, Эльдар, Ян.

Женщины требовательны и бескомпромиссны. Они требуют светского общества и внимания к собственной персоне. Несмотря на это, они становятся идеальными супругами и хозяйками. Подойдут следующие имена: Александра, Алла, Анжела, Антонина, Арина, Изабелла, Варвара, Дарья, Диана, Жанна, Клара, Лада, Лида, Лолита, Любовь, Маргарита, Надежда, Наташа, Нонна, Регина, Роза, Роксана, Ростислав, Ульяна, Лера, Элла, Эльвира, Эмма, Юлия, Яна.

Дева

Девы — самые любопытные представители зодиака.Они педантичны и рациональны. У мужчин есть цель найти идеального супруга. При этом могут быть сами хорошие мужья, обеспечившие себе семью. Тимофей, Денис, Степан, Владислав, Павел, Эмиль, Всеволод, Станислав, Дмитрий, Денис, Игнат, Геннадий и Глеб.

Женщины очень прилежны и трудолюбивы. Нерешительность и большие просьбы мешают наладить прочные отношения. Самые удачные имена Диана, Елизавета, Ирина, Виктория, Валентина, Анастасия, Анна, Инна, Кристина, Ксения, Зинаида, Зоя, Инесса, Инга и Алевтина, Мария, Наталья, Раиса.

Весы

Часто нерешительна, неконфликтна и не терпит одиночества. Мужчины очень амбициозны, вежливы и общительны. Роскошь любят и часто добиваются материального благополучия. Самые удачные имена — Никита, Артем, Владимир, Вячеслав, Михаил, Олег, Сергей, Осип, Вениамин, Константин.

У женщин развито чувство превосходства: они разбираются в искусстве, красивой одежде, ценят комфорт. Имена, усиливающие характеристику шкалы весов — Надежда, София, Вера, Елена, Каролина, Белла, Виолетта, Карина, Клара, Евгения, Любовь, Людмила, Злата, Анжела, Ангелина.

Скорпион

Скорпионы активны и уверены в себе. Они максималисты. Мужчины чувствуют ложь и умеют манипулировать людьми. Мужчинам подходят такие имена, как Дмитрий, Валерий, Федор, Родион и Филипп.
Женщины самодостаточны, выбирают только лучшее. Лучшие имена для них — Зинаида, Яна, Тамара и Анастасия.

Стрелец

Стрелец — благородная натура. Честный, мужественный, боритесь за справедливость. Мужчины красноречивые и смелые, свободолюбивые.Больше всего арты подходят именам Георгий, Александр, Егор, Иван, Юрий, Жора, Степан, Василий, Стефан, Вячеслав, Серафим, Аристарх, Спартак, Николай, Станислав.

Женщины независимы и экстравагантны. Они неутомимы в поисках новых ощущений и впечатлений. Они вечно молоды душой и никогда не откажутся от приключений. Подойдут такие имена: Алина, Жанна, Диана, Тамара, Марианна, Василиса, Муза, Александр, Мартин, Марина, Варвара, Екатерина.

Козерог

Для Козеров очень важен авторитет.Им нужно испытывать уважение и восхищение. Мужчины очень трудолюбивы и консервативны. Они закрытые и лаконичные. Для такого мужчины женщина всегда будет как каменная стена. Имена: Артур, Будимир, Борис, Бронислав, Василий, Глеб, Ефрем, Егор, Кир, Руслан, Ратмир, Петр, Трофим, Виталий, Кирилл, Максим наиболее благоприятен для этого знака.

Женщины очень ответственные и рациональные, серьезные и требовательные, очень привлекательные. Подойдут следующие имена: Евгений, Линда, Вера, Васса, Дарья, Зинаида, Ида, Евгения, Кира, София, Нонна, Рената, Нина, Нора, Татьяна, Ольга, Полина, Наталья.

Водолей

Водолей — мечтательный и необычный знак. Мужчины постоянно жаждут новых приключений (в том числе и любви), их считают чудаками, но их оригинальные идеи иногда заслуживают внимания. Они подходят к именам Алексей, Аркадий, Артур, Валентин, Виктор, Виталий, Всеволод, Геннадий, Григорий, Роман, Семен, Аверян, Андрей, Вальдемар, Варфоломей, Барлемир, Валерий, Валендель, Владимир, Всеволод, Владислав, Гелий, Герман. , Глеб, Евгений, Дорофей, Руслан, Ипполит, Платон, Ян, Эммануил.

Женщина элегантна и обаятельна, прямолинейна и искренна, нелегко пойти на компромисс. Имена Виктория, Ксения, Светлана, Альбина, Алина, Анна, Илона, Белла, Аэлита, Влада, Алевтина, Виолетта, Виталий, гелий, Виола, Гелеген, Глория, Джон, Дарина, Изольда, Изавета, Ия, Линда , Изабелла, Иоланта, Илона, Ирина, Ирма, Луиза, Жанна, Нелли, Новелла, Светлана, Нонна, Эльза, Эвелина, Юлиана, Яна, Юнна, Фрида.

Рыба

Рыба — самый загадочный знак зодиака.Они мечтатели и романтики. Мужчины милые, дипломатичные и очень ленивые. Всю жизнь помогает счастливому делу. Больше всего этим людям подходят имена Иннокентий, Евгений и Ростислав.

Женщины очень элегантны и самоотверженны, их можно искренне любить и быть любимыми. Обладайте богатым воображением. Имена Валентина, Марина, Антонина и Маргарита.

Таротаро желает успехов и процветания.

Характер и судьба человека во многом зависят от его имени. Вибрация звуков влияет на настроение и даже на здоровье людей, поэтому очень важно подобрать подходящее сочетание букв, соответствующее дате рождения.В последнее время молодые родители все чаще выбирают имена по знаку зодиака, и они абсолютно правы, ведь такой шаг избавит малыша от трудностей и жизненных неурядиц, ему будет легче адаптироваться в этом мире, найти себе общий язык с окружающими людьми, чтобы реализовать себя.

Связь между знаком зодиака и именем

Очень часто бывает, что, слушая его гороскоп, человек с ним не соглашается. Например, педантичная и осторожная Дева отмечает, что в ее характере есть независимость и чуткость близнеца.Все потому, что характер человека и его дальнейшая судьба формируется под влиянием различных факторов. Вот почему необходимо выбирать имена по знаку зодиака так, чтобы они гармонировали с планетами, покровительствующими при рождении. Каждой комбинации звуков соответствует своя планета. Затем она будет управлять обладателем имени и наделить его определенными качествами и умениями.

Влияние имени на судьбу

Если имя выбрано правильно, оно помогает раскрыть человеку все его положительные качества, реализовать возможности.Даже жизненные обстоятельства подтолкнут его к правильным решениям, к реализации задуманных проектов. Такой человек будет чувствовать гармонию, находиться в отличной умственной и физической форме. Можно сказать, что это везение, которому в руки попадает все желаемое: деньги, любовь, карьера, счастье. Если имена по знаку зодиака не подходят, то такие люди часто не могут развиваться, будут заблокированы положительные качества, данные природой. В худшем случае в характере человека начнут проявляться негативные черты.Поэтому, если в семье родилась девочка, необходимо пересмотреть все женские имена по знаку зодиака, чтобы жизнь малышки была легкой, счастливой и беззаботной.

Как выбрать имя

Выбрать имена по знаку зодиака для новорожденных достаточно просто, для этого нужно посмотреть, какие из них относятся к тому или иному месяцу. Совсем не обязательно, если малыш родился в созвездии близнецов, выбирайте его имя из предложенного списка, есть возможность выбирать из других знаков зодиака, гармонирующих с «родным».Красиво сочетаются друг с другом Овен и Стрелец, то есть все огненные знаки. Следующая группа состоит из Водолея, Девы и Рака. Также гармонируют между собой Рыбы, Телец, Козерог, Рак и Весы. Красиво сочетаются Телец, Скорпион, Козерог и Дева. Последняя группа — Близнецы, Лев, Водолей и Дева. Если имя принадлежит сразу нескольким созвездиям, это позволяет расширить свои возможности. При этом некоторые даже мужские имена по знаку зодиака не гармоничны, поэтому стоит подумать и, может быть, даже поменять имя или использовать его краткий вариант.Сармонические пары: Овен — Телец, Рак — Лев, Стрелец — Дева, Козерог — Стрелец, Козерог — Близнецы.

Выбирая ребенка, родители должны смотреть на время года и дату рождения, знак зодиака, восточный гороскоп. Так, например, если ребенок родился летом, ему подойдут мягкие, ласковые и легкие имена. На зиму же наоборот твердое что-то твердое, с согласными, коротким и сонным. Астрологи также советуют изучить характеристику имени.Например, Агата — имя для девушки смелой, уверенной в себе, Роман — для хорошего, веселого мальчика.

Мужские имена

Ниже будут представлены наиболее подходящих имен по знаку зодиака для мальчиков По гороскопу:

Женские имена

Будут указаны самые популярные имена, по мнению астрологов, среди которых вы Можно выбрать

Для того, чтобы выбрать имя ребенку, вы можете изучить ряд учений, убеждений, научного обоснования.Многие считают, что правильный выбор имени поможет заложить прекрасную судьбу, счастливое будущее. Некоторые астрологи считают, что имя нужно давать только на основании его совместимости со знаком зодиака. Это поможет подчеркнуть и приумножить все положительные качества характера, а также уменьшить отрицательные черты.

Овен

Этот знак отличается нравственностью и обаянием. . Мальчики-Овны от натуры благородные, упрямые, прямые и общительные. Чтобы подчеркнуть благородство и сдержать упрямство, лучше выбирать имена: Александр, Андрей, Адам, Аркадий, Богдан, Борис, Владимир, Егор, Юрий.

Девочки-Овны обладают независимостью и упрямством. Но в то же время в них есть нежность, чувственность и настойчивость. Будут хорошие имена: Анастасия, Анжела, Алла, Александр, Василиса, Галина, Дарья, Надежда, Жанна, Лидия, Лариса.

теленок

У мальчиков-Тельцов в характере преобладают такие качества , как оптимизм, жизнелюбие, отвага и настойчивость. Они всегда добиваются желаемого, но расслабиться им плохо. Для усиления хороших качеств лучше выбирать имена: Антон, Анатолий, Артур, Борис, Василий, Вадим, Егор, Илья, Денис, Павел, Никита, Матвей.

Девушек отличает задумчивость, осмысленность, практичность. Они вообще ничего не делают, всегда считают ходы. Но здесь им совершенно неудобно. Для уступчивости и мягкости подходят имена: Антонина, Вера, Вероника, Виктория, Инна, Зоя, Ирина, Диана, Марина, Карина, Полина, Элеонора, Диана и Инна.

Близнецы

Мальчики обладают многими талантами Благодаря этому они развивают величие и значимость. Мужчины могут стать жестокими и хладнокровными.Чтобы этого не произошло, подходят имена: Аркадий, Анатолий, Евгений, Даниил, Валерий, Макар, Константин, Станислав, Эдуард, Юрий.

Хорошим выбором имен для девочек будут: Алина, Анжелика, Алиса, Анастасия, Елена, Екатерина, Елена, Вероника, Дина, Елена, Инга, Ксения, Надежда, Нелли, Маргарита, Оксана, Хеллен.

Рак

Мальчиков отличает свобода и фантазия . Часто может отвлекаться по пустякам. Считайте их более смелыми и серьезными именами: Андрей, Арсений, Валентин, Василий, Юрий, Роберт, Максим, Леонид.

Девушки всегда верны своему партнеру, надежны и добры, но не всегда могут уверенно сделать выбор и принять непростое решение. Имена: Яна, Елена, Лолита, Лилия, Юлия, Олеся, Елена и Джульетта будут решительнее.

лев

Мальчики, рожденные под этим знаком , Предпочитают сильные, величественные имена: Александр, Алексей, Аполлон, Альберт, Аркадий, Илья, Роберт, Марк, Родион, Руслан, Кирилл, Давид.

Красоту и величие девушек-львов подчеркивают имена: Алла, Антонина, Александр, Алина, Диана, Дарья, Вероника, Сюзанна, Роза, Кристина, Надежда, Элеонора.

Дева

Мальчики этого знака внимательные, интеллектуальные и добрые Они четко расставляют жизненные приоритеты. Но к этим качествам добавляется и раздражающее. Оптимизма и легкости добавят имена: Глеб, Виктор, Геннадий, Григорий, Никита, Степан, Виктор, Тимофей, Леонте, Эрнест, Ростислав, Борис.

У девушек этого знака большой потенциал, им подходят имена: Анна, Анастасия, Алевтина, Ирина, Инна, Стелла, Кристина, Валентина, Раиса, Зинаида, Регина, Мария, Кира.

Весы

Мальчики внешне очень привлекательны Но они очень боятся оставаться одни. Они легко флиртуют, но серьезно настроены на серьезные отношения. Добавить решения помогут имена: Артем, Альберт, Антон, Алексей, Виталий, Вениамин, Виктор, Осип, Семен, Сергей, Филипп, Михаил, Леонид, Павел.

Девушки очень разборчивы и разборчивы. Они привыкли все получать от жизни. Создайте ситуацию именами: любовь, Людмила, Вера, София, Надежда, Каролина, Елена, Евгения.

Скорпион

Мальчики от природы очень влюблены , обладают страстным характером, но могут быть злобными, самодовольными и раздражающими. Помогите смягчить характер имен: Аркадий, Артем, Яков, Родион, Филипп, Валерий, Оскар, Дмитрий и Федор.

Девочки сильные, смелые и несгибаемые, нежные и мягкие. Добавят имена: Агафья, Агнес, Матильда, Марта, Татьяна, Тамара, Таисия, Мария.

Стрелец

Мальчики сочетают в себе лучшие качества — доброту, нежность, понимание, ум, любознательность и силу.Чтобы еще больше сбалансировать все эти качества, подходят имена: Иван, Александр, Юрий, Василий, Вячеслав, Станислав, Степан, Георгий, Николай, Егор.

В девушках тоже гармонично сочетаются все черты характера. Для еще большего усиления всех качеств подходят имена: Алина, Марина, Муза, Марианна, Тамара, Жанна, Диана, Василиса и Варвара.

Козерог

Мальчики — лучше всего этот спокойный и осуждающий знаку подходят имена: Артур, Борис, Василий, Трофим, Кирилл, Руслан, Глеб и Егор.

Девушки недостаточно сдержаны, обаятельны и просты. Эти качества помогут укрепить имена: Вера, Дарья, Наталья, Рената, Зинаида, Полина, Кира и Ольга.

Водолей

Мальчики добрые, веселые, умные и задумчивые . Имена: Андрей, Всеволод, Виталий, Владислав, Глеб, Геннадий, Ян помогут стать более судебными и постоянными.

Девушки этого самолета несколько непостоянны, упрямы и очень эмоциональны. Имена добавят гармонии: Анна, Альбина, Алина, Виола, Белла, Ирина, Влад, Виталий и Илона.

Рыба

Мальчикам не хватает дружелюбия и эмоциональности . Поможет в этом исправить имена: Василий, Владислав, Вадим, Афанасий, Тимофей, Валентин и Никита.

Девушкам-рыбкам удачи и оптимизма придадут эти имена: Валерия, Вера, Венера, Инна, Ева, Марта, Лилия, Лада, Алина и Полина.